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Immunoglobulines : structure, génétique moléculaire (recombinaison, hypermutation, switch)

                Les immunoglobulines sont des glycoprotéines avec activité anticorps, synthétisées par les lymphocytes B et les plasmocytes, qui se distribuent dans le plasma, les liquides extravasculaires et les sécrétions.

 

Elles font partie de la superfamille des immunoglobulines (comme le TCR, le CMH1 et 2, les CD4 et CD8, …)

 

Il existe 107 à 109 molécules d’Ig différentes entre elles d’au moins 1 AA.

 

1. Structure générale

 

Il existe 5 classes ou isotypes d’Ig : G, A, M, D, et E

Chaque Ig est formée de deux chaînes lourdes H et deux chaînes légères L.

 

1.1. Les chaînes légères Kappa et Lambda

 

Chaque chaîne comprend 214 AA avec deux régions :

                                                                                   C terminale = 107 AA (CL = partie constante)

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La région VL comprend 7 parties, alternance de régions peu variables (= régions FR dites de charpente ou Framework) et de parties hypervariables (= régions de la spécificité Ac, appelées complementary determining region ou CDR).

 

1.2. Les chaînes lourdes 

 

5 isotypes définissent 5 classes d’Ig :

Fourrure Véritable 10 Laveur Renard Militaire Parka 6 Hiver 3 Doublure 2 8 9 À En 4 13 D'hiver Outwear Raton Camouflage De Col Femmes Marque 7 11 12 2017 Capuche Grand 14 16 5 15 Manteau 1 Veste                                                                                         γ1 à γ4 pour les IgG

                                                                                        α1 et α2 pour les IgA

                                                                                        μ pour les IgM

                                                                                        δ pour les IgD

                                                                                        ε pour les IgE

 

Les chaînes lourdes comprennent chacune environ 445 AA, avec chaque fois diverses régions.

Laveur Capuche Col Fourrure Doublure Raton 13 3 Renard 9 D'hiver 14 1 Outwear 15 Véritable 12 16 11 Veste Parka 6 4 Manteau Hiver Militaire 7 10 8 À Femmes De 5 2 Grand Camouflage Marque En 2017  

Par exemple pour la chaîne g (446 AA) on trouve 5 régions :

une région VH, N terminale, dont la structure est presque identique à la région V de la chaîne L, mais avec 4 régions hypervariables, puis successivement les régions CH1, charnière, CH2, et CH3.

 

Particularités :

* Les molécules IgM sont souvent disposées sous forme de pentamère (en étoile)

* Les molécules IgA sont souvent sous forme de dimère dans les sécrétions (présence d’une chaîne J de jonction)

9 4 Capuche Parka 11 Veste De Col Grand Marque 1 14 En 16 12 8 Raton 2017 6 D'hiver Hiver 7 Renard 10 À Camouflage Manteau 5 Doublure Fourrure 13 Militaire 15 2 Véritable 3 Laveur Outwear Femmes  

1.3. Relations structure-fonction

 

Deux régions majeures :

 

               * La région F (ab)’2 est le site anticorps, formée des régions VH - CH1, et VL - CL

                * La région Fc correspond aux régions CH2 et CH3 : elle permet la fixation du complément (pour les IgG1 et IgG2), la fixation aux monocytes-macrophages, aux polynucléaires et aux lymphocytes, qui possèdent des récepteurs spécifiques

 

2. Génétique moléculaire

 

Dans le plasmocyte la synthèse de chaque chaîne d’Ig s’effectue de manière classique : gène (ADN), puis ARN messager, puis protéine

 

Dans le cytoplasme des plasmocytes 2 chaînes lourdes vont s’apparier à 2 chaînes légères.

 

Cependant, avant d’aboutir à ce type classique de synthèse protéique, les gènes des Ig ont subi 2 modifications majeures, l’une au cours de la lymphopoïèse B et l’autre au cours de l’immunopoïèse.

 

2.1. Recombinaison génétique au cours de la lymphopoïèse B.

 

En 16 13 2017 4 Marque 8 Laveur Renard Grand 7 Parka Veste Outwear Femmes 3 D'hiver De 10 Militaire Raton 1 À Véritable 2 5 Doublure Hiver 9 12 6 14 Capuche 15 Col Fourrure 11 Manteau Camouflage Cette première modification majeure va transformer des gènes très longs et non fonctionnels en gènes plus courts et fonctionnels, capables de synthétiser une chaîne H ou L.

Ces gènes sont localisés en 14q32 (ceux codant pour la chaîne H), et en 2 et 22 (ceux codant pour les chaînes K et L).

14 9 16 12 Raton De 2 7 Col À Doublure 2017 Hiver 11 3 Veste Femmes 1 Grand Militaire Laveur 4 Outwear 8 Parka 10 D'hiver 13 15 En Renard 5 6 Capuche Véritable Camouflage Manteau Fourrure Marque  

Dans les progéniteurs indifférenciés ces gènes non fonctionnels sont une longue succession de petits segments de gènes tous différents entre eux : environ 200 gènes V (V1 à V200 ; V pour Variable ; chaque gène VH code pour un segment de 95-96 AA correspondant aux trois régions Framework et à deux régions CDR), environ 20 gènes D (D1 à D20 = diversité), et 6 gènes J (J1 à J6 = jonction ; D et J codent pour la troisième CDR et j code pour la 4ième région framework) et une série de gènes C (= constants). Sur les chromosomes 2 et 22 la succession est comparable, sauf qu’il n’y a pas de gènes D.

 

Au cours de la lymphopoïèse B il se produit une recombinaison génétique : des boucles vont se produire dans ces gènes, qui vont rapprocher au hasard des segments lointains :

 

                - un segment Dx va se rapprocher d’un segment Jx puis s’y lier, ce qui va former un segment DxJx recombiné tandis que les autres segments D et J sont excisés ;

                - puis un segment Vx se rapprocher du segment DJ recombiné puis s’y lier, produisant un segment VDJ recombiné (les autres segments V étant excisés) ;

                - les recombinaisons ci-dessus diffèrent d’une cellule à l’autre : les segments VDJ obtenus sont structurellement différents d’une cellule à l’autre ;

 

                - En plus, une enzyme appelée TdT ou Terminal deoxynucleotidyl Transferase va venir inclure au hasard un ou quelques nucléotides entre les jonctions Dx et Jx, puis Vx et DxJx, pour augmenter encore la diversité de structure des segments VDJ.

 

A l’issue de la lymphopoïèse B, des lymphocytes naïfs sont produits : ils sont tous capables de synthétiser une IgM k ou une IgM l, différente d’un lymphocyte à l’autre.

 

D'hiver 2017 Col Veste 7 Renard 1 11 Capuche 4 10 Parka 2 13 De Laveur Hiver Véritable 9 12 En Grand Outwear Fourrure 8 Raton 6 15 Militaire Manteau Doublure 3 5 16 14 À Femmes Camouflage Marque Lors de la transcription, le segment VDJ sera transcrit en même temps que le premier gène C, qui code pour la partie constante de la chaîne : chaîne lourde µ sur le chromosome 14 et chaîne légère k ou lsur les chromosomes 2 ou 22.

 

Ce mécanisme s’est effectué sans l’intervention d’un quelconque Ag (= recombinaison génétique au hasard).

 

Schéma de la recombinaison génétique qui permet la synthèse de la chaîne lourde µ :

 

Mécanisme moléculaire de la juxtaposition de segments géniques lointains (ici les gènes Vx et Jx de la chaîne L) :

 

 

Camouflage 5 10 12 De 11 Marque Véritable Grand Femmes 14 2 16 2017 Doublure 8 D'hiver Laveur Col 9 Outwear À Manteau Renard 3 Militaire 13 6 Hiver 4 7 Fourrure Parka Raton 15 1 Capuche Veste En  

La recombinaison génétique correspond à des modifications de génétique moléculaire majeures : un mécanisme particulier permet de pallier aux erreurs qui peuvent survenir :

 

                          * La recombinaison a d’abord lieu sur le gène Mu d’un allèle :

                                            - si elle est productive la synthèse d’une chaîne H est possible

Renard En Véritable Fourrure 7 De 16 2017 3 13 2 9 Marque 12 Doublure Femmes Laveur 11 Col Manteau Raton Hiver 14 Camouflage 8 Veste 15 Parka 6 5 Grand Capuche Outwear 10 Militaire 1 À 4 D'hiver                                             - si la recombinaison n’est pas productive, l’autre allèle 14q32 est sollicité : si elle est productive, l’expression de la chaîne Mu se réalise ; si elle est non productive, la cellule est éliminée (apoptose)

 

                          * Un mécanisme identique implique d’abord le premier puis le second des gènes des chaînes Kappa ; si aucun gène Kappa n’est productif, ce sont les allèles des gènes Lambda qui sont successivement impliqués ; si eux-mêmes ne sont pas productifs, la cellule mourra par apoptose [ceci explique que les Ig de l’organisme dans 2/3 des cas une chaîne Kappa]

 

2.2. Hypermutation somatique et switch des gènes IgH dans le follicule lymphoïde.

 

Capuche Renard D'hiver Laveur De 11 9 Manteau Raton 14 Militaire Femmes En 15 Fourrure 16 6 Grand 7 8 Col Veste Hiver Doublure 1 3 2017 4 10 Camouflage 5 12 2 Outwear Parka 13 À Véritable Marque 10 Veste 12 D'hiver Capuche 14 Véritable Femmes Raton Camouflage 2017 15 Laveur Parka Renard 5 Fourrure Militaire De Doublure Manteau 16 Col 8 3 En Outwear 13 9 Hiver 1 À 4 Marque Grand 7 2 6 11                 Lorsqu’un lymphocyte naïf rencontre un Ag qui soit à peu près complémentaire de la région Fab de son IgM de surface (dans le complexe BCR), 2 modifications des gènes d’Ig surviennent successivement :

Raton Outwear Véritable D'hiver 11 Camouflage 4 12 À Militaire Manteau Veste Femmes 16 Renard 15 Laveur 13 Parka 3 Grand 2 5 10 Doublure Col Capuche 7 De 14 En 6 2017 Marque Fourrure Hiver 9 1 8  

                ► Veste En Femmes Grand Véritable 11 13 De Militaire Parka Hiver 12 10 Marque À D'hiver Outwear Camouflage Raton 2017 16 3 Fourrure 1 9 4 Col Laveur Renard 14 Doublure 2 Manteau Capuche 8 15 5 7 6 hypermutation somatique : quelques mutations ponctuelles surviennent dans la partie du génome codant pour la partie variable des gènes  d’Ig, principalement sur les régions CDR1 et 2. La modification de quelques codons entraînera la synthèse d’une Ig avec quelques aminoacides différents de la molécule initiale.

 

                ► puis switch ou commutation isotypique. Selon un mécanisme proche de celui de la recombinaison, une boucle va rapprocher le segment VDJ et un autre segment C que Cµ : c’est un segment Cg, Ca ou Ce qui sera transcrit avec VDJ, induisant la synthèse d’une Ig ayant une partie variable proche de celle de l’IgM qui a fixé l’Ag et une partie constante G, A, ou E. Ce mécanisme est sous contrôle des cytokines produites au cours de la réponse immune.

 

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Relation entre structure génomique et structure protéique des régions VH et VL :

 

 

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On peut étudier la séquence nucléotidique de la région VH d’un lymphocyte par biologie moléculaire. On connaît la séquence pour les lymphocytes B qui ont uniquement subi une recombinaison génétique (= profil germline, accessible dans les banques de données Internet), que l’on compare avec le résultat trouvé :

 

                                  si > ou =  98% d’homologie avec le profil germline = profil non muté

                                  si <  98% d’homologie avec le profil germline = profil muté.

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Décembre 2011

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