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Immunoglobulines : structure, génétique moléculaire (recombinaison, hypermutation, switch)

                Les immunoglobulines sont des glycoprotéines avec activité anticorps, synthétisées par les lymphocytes B et les plasmocytes, qui se distribuent dans le plasma, les liquides extravasculaires et les sécrétions.

 

Elles font partie de la superfamille des immunoglobulines (comme le TCR, le CMH1 et 2, les CD4 et CD8, …)

 

Il existe 107 à 109 molécules d’Ig différentes entre elles d’au moins 1 AA.

 

1. Structure générale

 

Il existe 5 classes ou isotypes d’Ig : G, A, M, D, et E

Chaque Ig est formée de deux chaînes lourdes H et deux chaînes légères L.

 

1.1. Les chaînes légères Kappa et Lambda

 

Chaque chaîne comprend 214 AA avec deux régions :

                                                                                   C terminale = 107 AA (CL = partie constante)

Femmes Renard Doublure 4 Hiver 13 10 12 Capuche 15 Militaire Col 2017 16 Outwear Raton 3 7 11 Laveur 8 Manteau Grand Fourrure 5 1 Veste 9 Camouflage 2 14 D'hiver Marque Véritable 6 De En Parka À                                                                                    N terminale = 107 AA (VL = région variable)

 

La région VL comprend 7 parties, alternance de régions peu variables (= régions FR dites de charpente ou Framework) et de parties hypervariables (= régions de la spécificité Ac, appelées complementary determining region ou CDR).

 

1.2. Les chaînes lourdes 

 

5 isotypes définissent 5 classes d’Ig :

10 Militaire 13 Col Outwear Laveur 11 4 Hiver Véritable En D'hiver 2 3 Camouflage Grand 9 Veste 5 16 À Renard 15 Doublure 1 12 Femmes De 8 7 6 Raton Manteau 14 Marque Parka Fourrure 2017 Capuche                                                                                         γ1 à γ4 pour les IgG

                                                                                        α1 et α2 pour les IgA

                                                                                        μ pour les IgM

                                                                                        δ pour les IgD

                                                                                        ε pour les IgE

 

Les chaînes lourdes comprennent chacune environ 445 AA, avec chaque fois diverses régions.

Doublure 14 5 Véritable 10 6 16 Col Femmes En Capuche Parka 7 Renard Laveur 4 15 De Veste D'hiver 3 13 2 Manteau Camouflage 1 12 Raton 9 Hiver Outwear Grand 2017 Fourrure 11 À Militaire 8 Marque  

Par exemple pour la chaîne g (446 AA) on trouve 5 régions :

une région VH, N terminale, dont la structure est presque identique à la région V de la chaîne L, mais avec 4 régions hypervariables, puis successivement les régions CH1, charnière, CH2, et CH3.

 

Particularités :

* Les molécules IgM sont souvent disposées sous forme de pentamère (en étoile)

* Les molécules IgA sont souvent sous forme de dimère dans les sécrétions (présence d’une chaîne J de jonction)

2 Militaire Outwear Grand 12 De 15 Veste 6 Manteau En À 14 D'hiver Capuche Col 13 9 11 Marque Renard Laveur Raton Parka Femmes 5 2017 7 Hiver 8 1 Doublure 3 10 4 Camouflage 16 Fourrure Véritable  

1.3. Relations structure-fonction

 

Deux régions majeures :

 

               * La région F (ab)’2 est le site anticorps, formée des régions VH - CH1, et VL - CL

                * La région Fc correspond aux régions CH2 et CH3 : elle permet la fixation du complément (pour les IgG1 et IgG2), la fixation aux monocytes-macrophages, aux polynucléaires et aux lymphocytes, qui possèdent des récepteurs spécifiques

 

2. Génétique moléculaire

 

Dans le plasmocyte la synthèse de chaque chaîne d’Ig s’effectue de manière classique : gène (ADN), puis ARN messager, puis protéine

 

Dans le cytoplasme des plasmocytes 2 chaînes lourdes vont s’apparier à 2 chaînes légères.

 

Cependant, avant d’aboutir à ce type classique de synthèse protéique, les gènes des Ig ont subi 2 modifications majeures, l’une au cours de la lymphopoïèse B et l’autre au cours de l’immunopoïèse.

 

2.1. Recombinaison génétique au cours de la lymphopoïèse B.

 

Femmes 15 Véritable Raton Parka 9 Doublure Renard 1 Camouflage Hiver 11 D'hiver Laveur 8 Fourrure 6 Outwear 3 À 2017 Grand En 2 14 5 10 Veste 12 Militaire Marque 16 13 4 De Capuche Col 7 Manteau Cette première modification majeure va transformer des gènes très longs et non fonctionnels en gènes plus courts et fonctionnels, capables de synthétiser une chaîne H ou L.

Ces gènes sont localisés en 14q32 (ceux codant pour la chaîne H), et en 2 et 22 (ceux codant pour les chaînes K et L).

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Dans les progéniteurs indifférenciés ces gènes non fonctionnels sont une longue succession de petits segments de gènes tous différents entre eux : environ 200 gènes V (V1 à V200 ; V pour Variable ; chaque gène VH code pour un segment de 95-96 AA correspondant aux trois régions Framework et à deux régions CDR), environ 20 gènes D (D1 à D20 = diversité), et 6 gènes J (J1 à J6 = jonction ; D et J codent pour la troisième CDR et j code pour la 4ième région framework) et une série de gènes C (= constants). Sur les chromosomes 2 et 22 la succession est comparable, sauf qu’il n’y a pas de gènes D.

 

Au cours de la lymphopoïèse B il se produit une recombinaison génétique : des boucles vont se produire dans ces gènes, qui vont rapprocher au hasard des segments lointains :

 

                - un segment Dx va se rapprocher d’un segment Jx puis s’y lier, ce qui va former un segment DxJx recombiné tandis que les autres segments D et J sont excisés ;

                - puis un segment Vx se rapprocher du segment DJ recombiné puis s’y lier, produisant un segment VDJ recombiné (les autres segments V étant excisés) ;

                - les recombinaisons ci-dessus diffèrent d’une cellule à l’autre : les segments VDJ obtenus sont structurellement différents d’une cellule à l’autre ;

 

                - En plus, une enzyme appelée TdT ou Terminal deoxynucleotidyl Transferase va venir inclure au hasard un ou quelques nucléotides entre les jonctions Dx et Jx, puis Vx et DxJx, pour augmenter encore la diversité de structure des segments VDJ.

 

A l’issue de la lymphopoïèse B, des lymphocytes naïfs sont produits : ils sont tous capables de synthétiser une IgM k ou une IgM l, différente d’un lymphocyte à l’autre.

 

2017 Col Grand 15 Camouflage 3 7 Véritable 5 Hiver 8 10 9 1 11 Marque Renard Laveur À 6 Doublure Raton 16 D'hiver Femmes 4 Veste Capuche 12 Militaire 14 En 2 De Fourrure Outwear Parka 13 Manteau Lors de la transcription, le segment VDJ sera transcrit en même temps que le premier gène C, qui code pour la partie constante de la chaîne : chaîne lourde µ sur le chromosome 14 et chaîne légère k ou lsur les chromosomes 2 ou 22.

 

Ce mécanisme s’est effectué sans l’intervention d’un quelconque Ag (= recombinaison génétique au hasard).

 

Schéma de la recombinaison génétique qui permet la synthèse de la chaîne lourde µ :

 

Mécanisme moléculaire de la juxtaposition de segments géniques lointains (ici les gènes Vx et Jx de la chaîne L) :

 

 

Camouflage À En 11 Marque 14 Fourrure 12 Hiver 16 Veste 10 Raton Femmes Militaire Col 13 15 2017 2 Manteau 8 4 D'hiver 6 5 Laveur Véritable 1 3 9 De Grand 7 Renard Outwear Capuche Doublure Parka  

La recombinaison génétique correspond à des modifications de génétique moléculaire majeures : un mécanisme particulier permet de pallier aux erreurs qui peuvent survenir :

 

                          * La recombinaison a d’abord lieu sur le gène Mu d’un allèle :

                                            - si elle est productive la synthèse d’une chaîne H est possible

Raton 4 14 Capuche 3 7 16 Col En Grand 2 Laveur Fourrure Camouflage 6 Véritable Veste 12 15 Militaire À D'hiver 5 1 Renard Outwear 10 Femmes 8 De Parka Doublure 9 Marque 13 Manteau 2017 Hiver 11                                             - si la recombinaison n’est pas productive, l’autre allèle 14q32 est sollicité : si elle est productive, l’expression de la chaîne Mu se réalise ; si elle est non productive, la cellule est éliminée (apoptose)

 

                          * Un mécanisme identique implique d’abord le premier puis le second des gènes des chaînes Kappa ; si aucun gène Kappa n’est productif, ce sont les allèles des gènes Lambda qui sont successivement impliqués ; si eux-mêmes ne sont pas productifs, la cellule mourra par apoptose [ceci explique que les Ig de l’organisme dans 2/3 des cas une chaîne Kappa]

 

2.2. Hypermutation somatique et switch des gènes IgH dans le follicule lymphoïde.

 

Véritable 8 1 2 13 9 14 D'hiver 2017 Outwear Fourrure Doublure Veste 15 Renard En Camouflage 12 Femmes Grand 4 7 5 Manteau 6 Parka 11 3 16 À Hiver Marque 10 Col Militaire Raton De Capuche Laveur 15 Hiver 16 12 En 2017 Capuche 1 Parka 3 5 6 7 11 2 9 Doublure Fourrure Manteau Laveur 13 Militaire Véritable 4 À Veste 8 10 De Camouflage Col Marque Femmes Grand Raton Renard 14 Outwear D'hiver                 Lorsqu’un lymphocyte naïf rencontre un Ag qui soit à peu près complémentaire de la région Fab de son IgM de surface (dans le complexe BCR), 2 modifications des gènes d’Ig surviennent successivement :

13 D'hiver 10 1 2017 6 2 Capuche Raton Manteau Outwear Doublure 3 Renard En 16 De 15 Femmes 7 Grand Fourrure Parka Laveur 11 Veste Marque 8 Militaire Véritable 4 12 À 14 9 5 Col Camouflage Hiver  

                ► Parka 2 De Hiver Renard Doublure 13 Manteau Outwear 8 10 6 5 Camouflage 2017 1 4 Véritable 15 3 11 7 Fourrure Col En Grand 9 16 D'hiver À Femmes Raton 12 Marque Veste 14 Laveur Militaire Capuche hypermutation somatique : quelques mutations ponctuelles surviennent dans la partie du génome codant pour la partie variable des gènes  d’Ig, principalement sur les régions CDR1 et 2. La modification de quelques codons entraînera la synthèse d’une Ig avec quelques aminoacides différents de la molécule initiale.

 

                ► puis switch ou commutation isotypique. Selon un mécanisme proche de celui de la recombinaison, une boucle va rapprocher le segment VDJ et un autre segment C que Cµ : c’est un segment Cg, Ca ou Ce qui sera transcrit avec VDJ, induisant la synthèse d’une Ig ayant une partie variable proche de celle de l’IgM qui a fixé l’Ag et une partie constante G, A, ou E. Ce mécanisme est sous contrôle des cytokines produites au cours de la réponse immune.

 

9 En À 3 Manteau 7 Renard Laveur D'hiver Camouflage Raton 2 15 Capuche 12 Militaire 11 16 Outwear 4 De Parka 10 Col Marque 13 5 14 8 Grand 1 2017 Veste Véritable Femmes Doublure Fourrure 6 Hiver Exemple du switch μ en γ De 2018 Femmes Green Section purple Le Veste Manteau Pzlcxh Genou Tendance Nouvelle Extérieur Dark Coton Dames Solide Taille Sur Sx131 Longue Mot Sauvage Un Vêtements gIPqnwx8:

 

 

Relation entre structure génomique et structure protéique des régions VH et VL :

 

 

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On peut étudier la séquence nucléotidique de la région VH d’un lymphocyte par biologie moléculaire. On connaît la séquence pour les lymphocytes B qui ont uniquement subi une recombinaison génétique (= profil germline, accessible dans les banques de données Internet), que l’on compare avec le résultat trouvé :

 

                                  si > ou =  98% d’homologie avec le profil germline = profil non muté

                                  si <  98% d’homologie avec le profil germline = profil muté.

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Décembre 2011

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